Cladribine

Cladribine в таблетированной форме представлен на разных рынках под торговым названием Mavenclad. Конкретный регистрационный держатель, производитель, страна выпуска, упаковка и инструкция зависят от рынка. На разных рынках могут отличаться: торговое название; регистрационный держатель; производитель; страна выпуска; дозировка таблетки; количество таблеток в упаковке; инструкция; срок годности; условия хранения; показания при relapsing forms of MS; показания при highly active disease; наличие указания active secondary progressive disease; противопоказания; требования к скринингу инфекций; требования к вакцинации; правила контрацепции для женщин и мужчин; правила онкологического скрининга; мониторинг лимфоцитов; правила начала курса в первый и второй год. Указание производителей и торговых названий носит только справочный характер. Это не означает, что IsraHospital является производителем, официальным представителем, правообладателем или дистрибьютором конкретного бренда.

Cladribine — кладрибин. Класс препарата: болезнь-модифицирующая терапия рассеянного склероза; purine nucleoside analogue. Механизм действия: cladribine является аналогом пуринового нуклеозида и влияет на лимфоциты. После внутриклеточной активации препарат нарушает процессы, связанные с ДНК, что приводит к снижению количества лимфоцитов. При MS это может уменьшать аутоиммунную воспалительную активность, но также требует контроля иммунного статуса и инфекционного риска. Cladribine — кладрибин. Mavenclad — торговое название таблетированного cladribine. Multiple sclerosis / MS — рассеянный склероз. Relapsing-remitting multiple sclerosis / RRMS — рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз. Relapsing forms of MS — рецидивирующие формы рассеянного склероза. Active secondary progressive MS — активный вторично-прогрессирующий рассеянный склероз. Highly active disease — высокоактивное заболевание. Disease-modifying therapy / DMT — болезнь-модифицирующая терапия. Lymphocytes — лимфоциты. Lymphopenia — снижение лимфоцитов. Purine nucleoside analogue — аналог пуринового нуклеозида. Immune reconstitution therapy — терапия иммунной реконституции. Malignancy — злокачественное новообразование. Teratogenicity — тератогенность. Herpes zoster — опоясывающий лишай. Tuberculosis — туберкулёз. Hepatitis — гепатит. HIV infection — ВИЧ-инфекция. Progressive multifocal leukoencephalopathy / PML — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Cladribine в препарате Mavenclad выпускается в форме таблеток для приёма внутрь. Основная форма: таблетки 10 мг. Британский SmPC указывает Mavenclad 10 mg tablets как белые круглые двояковыпуклые таблетки, с маркировкой «C» на одной стороне и «10» на другой. Mavenclad не является инъекцией, инфузией, автоинжектором, преднаполненным шприцем, назальным спреем, ингалятором или препаратом с холодовой цепью. Это пероральная таблетированная терапия. Важно: таблетированный cladribine для рассеянного склероза нельзя путать с инъекционным cladribine, который используется в онкогематологии по другим показаниям и в других дозовых режимах. Инъекционный cladribine имеет иной профиль применения, другие дозы, другие риски и не должен заменять Mavenclad без прямого назначения специалиста.

Показания зависят от страны регистрации, формы рассеянного склероза, активности заболевания, предыдущей терапии, МРТ-картины, частоты рецидивов, лимфоцитов, инфекционного статуса, беременности, онкологического анамнеза и актуальной инструкции. Основные направления применения: relapsing forms of multiple sclerosis у взрослых; highly active relapsing MS — по европейской информации; relapsing-remitting MS; active secondary progressive MS — в США, если это соответствует инструкции; пациенты с недостаточным ответом или непереносимостью альтернативной терапии — по американской информации. EMA указывает Mavenclad для взрослых пациентов с relapsing forms of MS, у которых заболевание highly active. В США Mavenclad показан для relapsing forms of MS, включая relapsing-remitting disease и active secondary progressive disease у взрослых; из-за профиля безопасности препарат обычно рекомендуется пациентам, у которых был недостаточный ответ или непереносимость другого препарата для MS. Cladribine может рассматриваться врачом: при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе; при активном заболевании по клиническим признакам; при активном заболевании по МРТ; при высокоактивном течении MS; при рецидивах несмотря на другую болезнь-модифицирующую терапию; при непереносимости другой терапии; при активном вторично-прогрессирующем MS в странах, где это показание зарегистрировано; если пациент может соблюдать мониторинг крови, контрацепцию и правила инфекционной безопасности; если ожидаемая польза превышает риски лимфопении, инфекций, онкологических рисков и тератогенности. Ограничения применения: не предназначен для clinically isolated syndrome в американской информации; не применяется для купирования острого рецидива; не является симптоматическим препаратом; не должен применяться при текущем злокачественном заболевании; противопоказан при беременности; противопоказан женщинам и мужчинам репродуктивного потенциала, которые не планируют использовать эффективную контрацепцию; не должен применяться при ВИЧ-инфекции; не должен начинаться при активных хронических инфекциях, таких как tuberculosis или hepatitis, без соответствующей оценки; не должен начинаться при выраженной лимфопении; требует оценки вакцинации до лечения; требует контроля лимфоцитов до, во время и после курсов; требует онкологического скрининга по стандартным рекомендациям; требует осторожности у пациентов с онкологическим анамнезом или повышенным онкориском. DailyMed указывает, что Mavenclad противопоказан пациентам с current malignancy, беременным женщинам, женщинам и мужчинам репродуктивного потенциала, которые не планируют эффективную контрацепцию, пациентам с HIV infection, active chronic infections, hypersensitivity к cladribine, а также женщинам, которые кормят грудью в день лечения и 10 дней после последней дозы. Врач должен учитывать: форму MS; активность заболевания; частоту рецидивов; МРТ-активность; предыдущие DMT; общий анализ крови; абсолютное число лимфоцитов; нейтрофилы; инфекционный анамнез; herpes zoster; tuberculosis; hepatitis B; hepatitis C; HIV; вакцинационный статус; live vaccines; онкологический анамнез; стандартный онкологический скрининг; беременность; планирование беременности; контрацепцию у женщин; контрацепцию у мужчин; грудное вскармливание; функцию печени; функцию почек; сопутствующие иммунодепрессанты; предыдущие препараты для MS; риск PML; способность соблюдать правила приёма таблеток.

Cladribine применяется только по назначению врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза. Схема Mavenclad необычна: препарат принимается короткими курсами, а не ежедневно на постоянной основе. DailyMed описывает кумулятивную дозу Mavenclad 3,5 мг/кг за 2 года, разделённую на два yearly treatment courses по 1,75 мг/кг в год. Каждый yearly treatment course состоит из двух treatment cycles. Общий принцип схемы: первый год лечения — два коротких цикла; второй год лечения — два коротких цикла; каждый цикл включает несколько дней приёма таблеток; доза зависит от массы тела; количество таблеток рассчитывается врачом; в третий и четвёртый годы обычно не проводят дополнительное лечение cladribine после завершения двух курсов, если это соответствует инструкции и клиническому решению. Эти сведения приведены только как справочная информация и не являются назначением. Перед началом терапии обычно оценивают: активность MS; МРТ; рецидивы; предыдущую терапию; общий анализ крови; лимфоциты; нейтрофилы; функцию печени; функцию почек; ВИЧ; туберкулёз; гепатиты; varicella zoster status при необходимости; беременность; контрацепцию; онкологический анамнез; стандартный cancer screening; вакцинацию; сопутствующие препараты; риск инфекций. Во время и после терапии обычно контролируют: абсолютное число лимфоцитов; инфекции; лихорадку; герпетические высыпания; опоясывающий лишай; признаки тяжёлых инфекций; неврологические симптомы, подозрительные на PML; кожные образования; онкологический скрининг; беременность; побочные реакции; соблюдение интервалов между циклами; ошибки дозирования; сопутствующие лекарства. EMA указывает, что наиболее клинически значимые нежелательные реакции Mavenclad — lymphopenia и herpes zoster. Нельзя самостоятельно начинать Mavenclad, менять количество таблеток, переносить циклы без врача, начинать курс без анализа крови, применять при беременности, планировать беременность в запрещённый период, прекращать контрацепцию без врача, принимать live vaccines во время иммунного подавления без согласования, игнорировать инфекции, герпетические высыпания, лихорадку, новые неврологические симптомы или подозрительные опухолевые симптомы. Таблетки Mavenclad требуют аккуратного обращения: их принимают сразу после извлечения из блистера, не оставляют на поверхности, руки моют после контакта с таблетками, а повреждённые таблетки не используют, если инструкция конкретной партии содержит такие указания. Это важно, потому что cladribine — цитотоксически активное вещество.

Холодовая цепь: обычно не требуется. Mavenclad выпускается в таблетках и обычно хранится при комнатной температуре, но точные условия зависят от инструкции конкретной партии. Общие требования: хранить в оригинальной упаковке; соблюдать температурный режим, указанный на упаковке; защищать от влаги; защищать от чрезмерного нагрева; защищать от света, если это указано в инструкции; не хранить в ванной комнате; не вынимать таблетку из блистера заранее; не пересыпать таблетки в немаркированные ёмкости; не использовать после истечения срока годности; не применять при повреждении блистера, коробки или таблетки; не использовать сломанную или повреждённую таблетку без указания медицинского специалиста; не смешивать Mavenclad с другими препаратами для MS без маркировки; хранить в недоступном для детей месте; беременным женщинам и людям, которые могут контактировать с препаратом, следует соблюдать осторожность согласно инструкции; после контакта с таблетками вымыть руки, если это указано в инструкции; сохранять инструкцию и сопроводительные документы; при любой транспортировке препарата пациенту важно сохранять оригинальную упаковку, маркировку, инструкцию и документы о происхождении, если такие документы были предоставлены аптечной организацией или медицинским учреждением; перед применением сверять название действующего вещества, торговое название, дозировку, серию, срок годности и инструкцию. Важно: для Mavenclad обычно не требуется холодильник, но препарат должен быть защищён от влаги, перегрева, повреждения упаковки и неправильного обращения с таблетками.

Потенциальные преимущества: пероральная форма терапии; короткокурсовая схема; не требует ежедневного постоянного приёма на протяжении всего года; используется как болезнь-модифицирующая терапия при активных рецидивирующих формах MS; воздействует на лимфоциты, участвующие в патологическом процессе MS; может рассматриваться у пациентов с недостаточным ответом или непереносимостью другой терапии; обычно не требует холодовой цепи; не требует инъекционного устройства или регулярной инфузии. EMA сообщает, что в исследованиях у пациентов с relapsing-remitting MS Mavenclad снижал среднее число рецидивов за год: 0,14 relapse в год на Mavenclad против 0,33 на placebo; также у большего числа пациентов не было ухудшения disability на фоне терапии по сравнению с placebo. Важно не завышать ожидания: Mavenclad не излечивает рассеянный склероз, не восстанавливает уже сформированные неврологические нарушения, не подходит всем пациентам и имеет серьёзные ограничения безопасности. Эффективность и безопасность зависят от правильного отбора пациента, активности заболевания, анализа крови, инфекционного скрининга, вакцинации, контрацепции, онкологического риска и наблюдения невролога.

Противопоказания и ограничения зависят от инструкции конкретного препарата, активности MS, лимфоцитов, инфекционного статуса, онкологического анамнеза, беременности, грудного вскармливания, функции печени, функции почек и сопутствующей терапии. Основные противопоказания и строгие ограничения: гиперчувствительность к cladribine; current malignancy; беременность; женщины репродуктивного потенциала, которые не используют эффективную контрацепцию; мужчины репродуктивного потенциала, которые не используют эффективную контрацепцию; HIV infection; active chronic infections; active tuberculosis; active hepatitis; грудное вскармливание в период, указанный инструкцией; выраженная лимфопения; одновременное применение некоторых иммунодепрессантов; невозможность соблюдать мониторинг крови; невозможность соблюдать требования контрацепции; невозможность пройти необходимый инфекционный и онкологический скрининг. DailyMed содержит boxed warning: Mavenclad may increase the risk of malignancy и противопоказан пациентам с current malignancy; также препарат противопоказан при беременности и у женщин и мужчин репродуктивного потенциала, которые не планируют эффективную контрацепцию, из-за риска fetal harm. Беременность и контрацепция: беременность должна быть исключена до начала каждого yearly treatment course; женщины репродуктивного потенциала должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 6 месяцев после последней дозы каждого годового курса; мужчины должны принимать меры для предотвращения беременности партнёрши во время лечения и после последней дозы в срок, указанный инструкцией конкретной страны; если беременность наступила на фоне Mavenclad, лечение прекращают и срочно связываются с врачом. EMA указывает, что женщины репродуктивного потенциала должны предотвращать беременность во время лечения cladribine и как минимум 6 месяцев после последней дозы; мужчины должны предотвращать беременность партнёрши во время лечения и как минимум 3 месяца после последней дозы. DailyMed Medication Guide указывает, что Mavenclad может вызывать birth defects при применении во время беременности; женщины не должны быть беременны при начале лечения, во время дозирования и в течение 6 месяцев после последней дозы каждого yearly treatment course. Ключевые риски cladribine: лимфопения; снижение иммунной защиты; herpes zoster; инфекции дыхательных путей; тяжёлые инфекции; реактивация латентных инфекций; tuberculosis; hepatitis; PML в редких случаях для иммуносупрессивных препаратов этого класса; malignancies; fetal harm; врождённые пороки развития; снижение нейтрофилов; анемия; тромбоцитопения; головная боль; тошнота; сыпь; выпадение волос; повышение температуры; усталость; аллергические реакции; нарушения функции печени в отдельных случаях. EMA указывает, что наиболее клинически значимые нежелательные реакции — lymphopenia и herpes zoster; частота lymphopenia в summary safety profile указана как 25,6%, herpes zoster — 3,0%. Особая осторожность требуется при сочетании с: другими disease-modifying therapies for MS; immunosuppressants; immunomodulators; antineoplastic drugs; corticosteroids в высоких дозах или длительными курсами; live vaccines; препаратами, влияющими на костный мозг; препаратами, снижающими лимфоциты; препаратами, повышающими риск инфекций; препаратами, требующими осторожности при нарушении иммунитета; гормональными контрацептивами — с учётом дополнительных барьерных мер, если это указано в инструкции. Симптомы возможной инфекции: лихорадка; озноб; боль в горле; кашель; одышка; язвы во рту; болезненная пузырьковая сыпь; опоясывающая боль по ходу нерва; жжение кожи; головная боль с лихорадкой; ригидность затылка; спутанность сознания; длительная слабость; необычные или повторяющиеся инфекции. Симптомы возможного herpes zoster: боль или жжение на одной стороне тела; покалывание кожи; пузырьковая сыпь; сыпь по ходу нерва; повышенная чувствительность кожи; лихорадка; слабость. Симптомы возможной выраженной лимфопении или иммунного подавления: частые инфекции; тяжёлое течение обычных инфекций; длительная температура; медленное восстановление; язвы во рту; необычная слабость; увеличение лимфоузлов; рецидивирующие герпетические высыпания. Симптомы, требующие исключения PML или другого серьёзного неврологического осложнения: новая слабость; нарушение речи; изменение зрения; новая неустойчивость; изменение личности; спутанность сознания; ухудшение памяти; неврологические симптомы, не похожие на обычный рецидив MS; постепенное нарастание симптомов в течение дней или недель. Симптомы, требующие онкологической оценки: необъяснимая потеря веса; длительная лихорадка; ночная потливость; новое уплотнение; увеличенные лимфоузлы; необычные кровотечения; изменение родинки; длительный кашель; кровь в стуле или моче; стойкая боль без ясной причины. Срочно обратиться к врачу необходимо при беременности или подозрении на беременность, высокой температуре, признаках опоясывающего лишая, тяжёлой инфекции, необычных неврологических симптомах, выраженной слабости, длительной лихорадке, увеличении лимфоузлов, признаках злокачественного процесса, аллергической реакции, а также при случайном нарушении схемы приёма или приёме препарата без завершённого скрининга.