Natalizumab

Natalizumab представлен на разных рынках под торговым названием Tysabri. Конкретный регистрационный держатель, производитель, страна выпуска, упаковка и инструкция зависят от рынка. На разных рынках могут отличаться: торговое название; регистрационный держатель; производитель; страна выпуска; внутривенная форма; подкожная форма; дозировка; упаковка; инструкция; срок годности; условия хранения; показания при relapsing-remitting MS; показания при relapsing forms of MS; наличие показания при Crohn’s disease; программа контроля безопасности; требования к anti-JCV antibody testing; требования к МРТ-мониторингу; правила наблюдения после инфузии или инъекции; предупреждения о PML; правила применения при беременности; правила перехода с другой DMT. Указание производителей и торговых названий носит только справочный характер. Это не означает, что IsraHospital является производителем, официальным представителем, правообладателем или дистрибьютором конкретного бренда.

Natalizumab — натализумаб. Класс препарата: recombinant humanised monoclonal antibody; anti-α4-integrin antibody; selective adhesion molecule inhibitor; disease-modifying therapy for multiple sclerosis. Механизм действия: natalizumab связывается с α4-интегрином на поверхности лейкоцитов и препятствует взаимодействию этих клеток с молекулами адгезии сосудистого эндотелия. Это уменьшает миграцию воспалительных иммунных клеток в центральную нервную систему. Такой механизм может снижать воспалительную активность при MS, но одновременно связан с риском нарушения иммунного надзора в ЦНС, включая риск PML. Natalizumab — натализумаб. Tysabri — торговое название natalizumab. Monoclonal antibody — моноклональное антитело. Humanised antibody — гуманизированное антитело. Anti-α4-integrin antibody — антитело к α4-интегрину. Selective adhesion molecule inhibitor — селективный ингибитор молекул адгезии. Multiple sclerosis / MS — рассеянный склероз. Relapsing-remitting MS / RRMS — рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз. Relapsing forms of MS — рецидивирующие формы рассеянного склероза. Clinically isolated syndrome / CIS — клинически изолированный синдром. Active secondary progressive MS — активный вторично-прогрессирующий рассеянный склероз. Disease-modifying therapy / DMT — болезнь-модифицирующая терапия. Progressive multifocal leukoencephalopathy / PML — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. John Cunningham virus / JC virus / JCV — вирус Джона Каннингема. Anti-JCV antibody — антитела к вирусу JC. JCV antibody index — индекс антител к JCV. Infusion reaction — инфузионная реакция. Injection reaction — реакция на подкожное введение. Hypersensitivity — гиперчувствительность. Hepatic injury — поражение печени. Opportunistic infection — оппортунистическая инфекция.

Natalizumab выпускается в формах для медицинского введения. Основная форма: концентрат для приготовления раствора для внутривенной инфузии; обычно 300 мг natalizumab; вводится медицинским специалистом. В США рекомендуемая доза Tysabri для внутривенного применения — 300 мг инфузией каждые 4 недели; препарат вводится в медицинских условиях с соблюдением правил безопасности и наблюдения. Форма, зарегистрированная в ЕС и ряде других стран: раствор для подкожной инъекции в преднаполненном шприце; 150 мг в 1 мл; обычно используются две подкожные инъекции для общей дозы 300 мг; вводится медицинским специалистом; регистрационный статус зависит от страны. Британский SmPC описывает Tysabri 150 mg solution for injection in pre-filled syringe; каждый мл содержит 150 мг natalizumab. В документе указано, что natalizumab является recombinant humanised anti-α4-integrin antibody. Tysabri не выпускается в виде таблеток, капсул, сиропа, назального спрея, ингалятора, трансдермального пластыря или препарата для самостоятельной домашней инъекции без медицинского наблюдения. Важно: внутривенную и подкожную формы нельзя автоматически заменять друг другом без врача. У них отличаются техника введения, форма выпуска, место введения, правила наблюдения, доступность по странам и регистрационные условия.

Показания зависят от страны регистрации, формы препарата, возраста пациента, формы MS, активности заболевания, предшествующей терапии, JCV-статуса, МРТ-картины, инфекционного риска и актуальной инструкции. Основные направления применения: relapsing-remitting multiple sclerosis у взрослых; highly active relapsing-remitting MS — по европейской информации; relapsing forms of multiple sclerosis у взрослых — по американской информации; clinically isolated syndrome — в США; relapsing-remitting disease — в США; active secondary progressive disease — в США; Crohn’s disease — в США как отдельное гастроэнтерологическое показание при строгих условиях, если это соответствует инструкции. EMA указывает Tysabri для взрослых пациентов с relapsing-remitting MS, у которых заболевание недостаточно контролируется другой disease-modifying therapy или быстро ухудшается. DailyMed указывает Tysabri как monotherapy для relapsing forms of MS, включая clinically isolated syndrome, relapsing-remitting disease и active secondary progressive disease у взрослых; при назначении и продолжении лечения врач должен оценивать, достаточно ли ожидаемая польза превышает риск PML. Natalizumab может рассматриваться врачом: при активном рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе; при высокой активности заболевания; при рецидивах несмотря на другую DMT; при активных очагах на МРТ; при быстро ухудшающемся течении MS; если пациент может соблюдать программу мониторинга; если выполнена оценка anti-JCV antibody status; если проведена оценка риска PML; если ожидаемая польза превышает риск тяжёлых инфекций и PML. Ограничения применения: не предназначен для купирования острого рецидива; не является симптоматическим препаратом; не должен применяться при active PML; не должен применяться при тяжёлом иммунодефиците; не должен обычно сочетаться с другими DMT, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами без особых оснований; требует оценки JCV-статуса; требует МРТ до начала и мониторинга во время терапии; требует осторожности при предшествующей иммуносупрессии; требует осторожности при длительности терапии более 2 лет; требует наблюдения за инфекциями; требует немедленной оценки при новых неврологических или когнитивных симптомах; беременность и грудное вскармливание требуют индивидуальной оценки пользы и риска. Врач должен учитывать: форму MS; активность заболевания; частоту рецидивов; МРТ-активность; предыдущие DMT; предшествующую иммуносупрессию; anti-JCV antibody status; JCV antibody index; длительность терапии natalizumab; исходную МРТ; динамическую МРТ; инфекционный анамнез; иммунный статус; беременность; планирование беременности; грудное вскармливание; онкологический анамнез; сопутствующие препараты; способность соблюдать программу наблюдения.

Natalizumab применяется только медицинским специалистом. Пациент должен находиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза и контроля рисков PML. Внутривенная форма Tysabri обычно вводится как 300 мг инфузия каждые 4 недели. Эти сведения приведены только как справочная информация и не являются назначением. Подкожная форма, где она зарегистрирована, вводится медицинским специалистом в виде подкожных инъекций. Европейская комиссия одобрила подкожную форму Tysabri для relapsing-remitting MS в 2021 году; доступность зависит от страны. Перед началом терапии обычно оценивают: подтверждение диагноза MS; форму заболевания; активность заболевания; МРТ; предыдущую терапию; анамнез иммуносупрессии; anti-JCV antibody status; JCV antibody index; инфекции; иммунный статус; функцию печени; беременность; грудное вскармливание; вакцинацию; риски PML; готовность пациента соблюдать регулярное наблюдение. Во время терапии обычно контролируют: новые неврологические симптомы; когнитивные изменения; изменение зрения; нарушение речи; слабость; нарушение координации; симптомы PML; инфекции; инфузионные реакции; реакции на подкожное введение; аллергические реакции; печёночные ферменты при клинической необходимости; анализы по решению врача; JCV-статус в динамике; МРТ-мониторинг; беременность; эффективность терапии. Нельзя самостоятельно начинать Tysabri, вводить препарат вне медицинских условий, пропускать программу мониторинга, продолжать лечение при подозрении на PML без срочной оценки, сочетать с другими иммунными препаратами без врача, игнорировать новые неврологические симптомы, когнитивные нарушения, длительные инфекции, желтуху, выраженную аллергическую реакцию или беременность. При подозрении на PML терапию обычно прекращают до исключения диагноза. Симптомы PML могут быть похожи на рецидив MS, поэтому любые новые или необычные неврологические симптомы требуют срочной оценки.

Холодовая цепь: требуется. Natalizumab — биологический препарат, поэтому соблюдение температурного режима имеет принципиальное значение. Для Tysabri: хранить в холодильнике при 2–8°C; не замораживать; не встряхивать; защищать от света; хранить в оригинальной упаковке; не использовать после истечения срока годности; не применять при повреждении флакона, шприца, контейнера или упаковки; не использовать препарат с изменением цвета, частицами или видимыми повреждениями; после разведения внутривенной формы соблюдать условия и сроки, указанные в инструкции; перевозить только с контролем холодовой цепи; использовать термоконтейнер при транспортировке; избегать прямого контакта с замороженным хладагентом; не сдавать препарат в багаж при авиаперелёте без контролируемых условий; сохранять температурный контроль при длительной перевозке; сохранять инструкцию и сопроводительные документы; при любой транспортировке препарата пациенту важно сохранять оригинальную упаковку, маркировку, инструкцию и документы о происхождении, если такие документы были предоставлены аптечной организацией или медицинским учреждением; перед применением сверять название действующего вещества, торговое название, форму выпуска, серию, срок годности и инструкцию. FDA label указывает: Tysabri нельзя встряхивать или замораживать, препарат нужно защищать от света, а разведённый раствор хранить при 2–8°C, если он не используется сразу. Европейская информация также указывает хранение в холодильнике 2–8°C, запрет замораживания и хранение флакона во внешней упаковке для защиты от света. Важно: для Tysabri холодовая цепь обязательна. Замораживание, перегрев, длительное хранение вне рекомендованного диапазона или нарушение защиты от света могут повлиять на стабильность биологического препарата.

Потенциальные преимущества: высокоэффективная болезнь-модифицирующая терапия MS; воздействует на миграцию воспалительных иммунных клеток в центральную нервную систему; применяется при активном рецидивирующем MS; может быть вариантом при недостаточном контроле заболевания другой DMT; внутривенная форма вводится обычно 1 раз каждые 4 недели; подкожная форма в странах, где она зарегистрирована, может быть альтернативой инфузии; не требует ежедневного приёма таблеток; может снижать частоту рецидивов у правильно отобранных пациентов. Важно не завышать ожидания: Tysabri не излечивает рассеянный склероз, не восстанавливает уже сформированные неврологические повреждения, не купирует острый рецидив и имеет один из наиболее серьёзных рисков среди DMT — PML. Эффективность и безопасность зависят от формы MS, активности заболевания, JCV-статуса, длительности терапии, предшествующей иммуносупрессии, МРТ-мониторинга, инфекционного анамнеза и наблюдения невролога.

Противопоказания и ограничения зависят от инструкции конкретного препарата, формы введения, JCV-статуса, инфекционного риска, иммунного статуса, беременности, предшествующей терапии и программы безопасности. Основные противопоказания и строгие ограничения: гиперчувствительность к natalizumab; active PML; анамнез PML; значимо ослабленная иммунная система; одновременное применение с некоторыми иммунодепрессантами или иммуномодуляторами; тяжёлая аллергическая реакция на препарат в анамнезе; активная тяжёлая инфекция требует оценки до введения; беременность требует индивидуальной оценки пользы и риска; невозможность соблюдать мониторинг PML делает терапию небезопасной. Ключевые риски natalizumab: PML; инфекции; opportunistic infections; herpes infections; herpes encephalitis; meningitis; инфузионные реакции; реакции на подкожное введение; головная боль; усталость; тошнота; боль в суставах; боль в конечностях; головокружение; сыпь; зуд; крапивница; лихорадка; озноб; одышка; боль или стеснение в груди; анафилаксия; гиперчувствительность; поражение печени; желтуха; повышение печёночных ферментов; анемия; тромбоцитопения в редких случаях; выработка антител к препарату и снижение эффективности. DailyMed Medication Guide предупреждает, что Tysabri повышает риск PML — редкой мозговой инфекции, которая обычно приводит к смерти или тяжёлой инвалидности; известного лечения, профилактики или излечения PML нет. Факторы риска PML: положительные anti-JCV antibodies; более длительная терапия natalizumab, особенно более 2 лет; предшествующая иммуносупрессивная терапия; высокий JCV antibody index; новые неврологические симптомы; недостаточный МРТ-мониторинг. EMA указывает, что у пациентов с повышенным риском PML следует рассматривать более частые МРТ каждые 3–6 месяцев, включая пациентов с anti-JCV antibody positivity, длительностью терапии более 2 лет, предшествующей иммуносупрессией или высоким anti-JCV antibody index. Особая осторожность требуется при сочетании с: другими disease-modifying therapies for MS; immunosuppressants; immunomodulators; antineoplastic drugs; high-dose corticosteroids; anti-CD20 therapies; fingolimod; siponimod; ozanimod; ponesimod; cladribine; alemtuzumab; teriflunomide; dimethyl fumarate при выраженной лимфопении; live vaccines; препаратами, повышающими инфекционный риск; препаратами, влияющими на иммунный ответ. Симптомы, требующие исключения PML: новая слабость; нарушение речи; изменение зрения; неустойчивость; нарушение координации; изменение личности; спутанность сознания; ухудшение памяти; новые когнитивные нарушения; новые поведенческие изменения; неврологические симптомы, не похожие на обычный рецидив MS; постепенное нарастание симптомов в течение дней или недель. Симптомы возможной инфузионной или инъекционной реакции: сыпь; зуд; крапивница; покраснение лица; озноб; лихорадка; головная боль; головокружение; тошнота; усталость; одышка; боль или стеснение в груди; снижение артериального давления; учащённое сердцебиение; отёк лица, губ, языка или горла. Симптомы возможной тяжёлой инфекции: лихорадка; озноб; длительный кашель; одышка; боль в горле; язвы во рту; пузырьковая сыпь; опоясывающая боль; сильная головная боль; ригидность затылка; светобоязнь; спутанность сознания; длительная слабость. Симптомы возможного поражения печени: желтуха; пожелтение кожи или глаз; потемнение мочи; светлый стул; боль в правом подреберье; сильная тошнота; рвота; потеря аппетита; выраженная слабость; необычный зуд. Срочно обратиться к врачу необходимо при любых новых неврологических симптомах, подозрительных на PML, нарушении речи, изменении зрения, слабости, изменении личности, спутанности сознания, высокой температуре, признаках meningitis или encephalitis, пузырьковой сыпи, выраженной реакции на инфузию или инъекцию, затруднении дыхания, отёке лица, губ, языка или горла, желтухе, потемнении мочи, беременности или подозрении на беременность.