Ipilimumab

Ipilimumab — международное непатентованное наименование действующего вещества. Наиболее известное торговое наименование — Yervoy. Препарат связан с компанией Bristol Myers Squibb. Официальная инструкция BMS описывает Yervoy как ipilimumab injection for intravenous use. Производитель, держатель регистрационного удостоверения, страна выпуска, упаковка, концентрация, язык инструкции, регистрационный статус и конкретные показания могут отличаться в зависимости от рынка и партии. Перед применением необходимо сверять данные на оригинальной упаковке, инструкции и сопроводительных документах.

Ipilimumab выпускается как концентрат / раствор для внутривенной инфузии. Yervoy — препарат только для внутривенного введения. В европейской характеристике препарата указана концентрация 5 мг/мл; флаконы могут содержать 50 мг в 10 мл или 200 мг в 40 мл. Препарат не выпускается в таблетках или капсулах и не применяется самостоятельно дома. Ipilimumab вводится медицинским персоналом после подготовки инфузионного раствора. В зависимости от показания и схемы препарат может вводиться как монотерапия или в комбинации с nivolumab. В ряде схем после комбинационной фазы продолжается монотерапия nivolumab.

Ipilimumab. На русском языке: ипилимумаб. По механизму действия — моноклональное антитело к CTLA-4, иммунный checkpoint inhibitor.

Показания зависят от страны регистрации, диагноза, стадии заболевания, биомаркеров, предыдущего лечения, комбинации с nivolumab и актуальной инструкции. Основные зарегистрированные направления применения Ipilimumab: unresectable или metastatic melanoma; adjuvant treatment melanoma после полной резекции у отдельных пациентов; advanced renal cell carcinoma в комбинации с nivolumab у пациентов intermediate или poor risk; MSI-H или dMMR metastatic colorectal cancer в комбинации с nivolumab после определённой предшествующей терапии; hepatocellular carcinoma в комбинации с nivolumab в определённых линиях терапии; metastatic non-small cell lung cancer в комбинации с nivolumab или nivolumab и platinum-doublet chemotherapy при соблюдении критериев; unresectable malignant pleural mesothelioma в комбинации с nivolumab; unresectable advanced или metastatic esophageal squamous cell carcinoma в комбинации с nivolumab при PD-L1-положительном заболевании в соответствующей инструкции. В Европе Yervoy используется у взрослых, а при меланоме также у подростков с 12 лет. EMA указывает, что препарат применяется при advanced, unresectable или metastatic cancer и чаще всего в комбинации с nivolumab; для NSCLC Yervoy применяется в комбинации с nivolumab и другим противоопухолевым препаратом. Важно: Ipilimumab не назначается только на основании диагноза «рак» или «метастазы». Перед назначением врач должен учитывать: точный гистологический диагноз; стадию заболевания; операбельность; метастатический статус; предыдущее лечение; BRAF-статус при меланоме; PD-L1-статус при NSCLC или ESCC, если требуется инструкцией; EGFR-статус при NSCLC; ALK-статус при NSCLC; MSI-H / dMMR-статус при колоректальном раке; Child-Pugh и функцию печени при HCC; IMDC-риск при RCC; аутоиммунные заболевания в анамнезе; предыдущую трансплантацию; функцию щитовидной железы; функцию надпочечников; функцию печени; функцию почек; состояние кишечника; состояние лёгких; неврологический статус; сердечно-сосудистый риск; сопутствующие иммунодепрессанты; беременность или репродуктивные планы.

Ipilimumab вводится внутривенно медицинским персоналом. Режим дозирования зависит от диагноза и схемы. При меланоме в европейской инструкции для взрослых и подростков от 12 лет указан induction regimen: 3 мг/кг внутривенно каждые 3 недели, всего 4 дозы. При комбинации с nivolumab при меланоме используется фаза из 4 комбинационных введений, затем продолжается nivolumab в режиме монотерапии. При advanced renal cell carcinoma в комбинации с nivolumab европейская инструкция указывает ipilimumab 1 мг/кг в комбинации с nivolumab 3 мг/кг каждые 3 недели в течение 4 доз, затем nivolumab как монотерапия. При NSCLC, HCC, mesothelioma, colorectal cancer и esophageal squamous cell carcinoma режимы отличаются. Например, в актуальной американской инструкции Yervoy при NSCLC используется в комбинации с nivolumab или nivolumab и 2 циклами platinum-doublet chemotherapy в зависимости от клинической ситуации. Перед началом и во время терапии врач обычно контролирует: общее состояние; температуру; кожную сыпь; зуд; диарею; частоту стула; кровь в стуле; боль в животе; тошноту; рвоту; аппетит; массу тела; функцию печени; билирубин; аланинаминотрансферазу; аспартатаминотрансферазу; функцию почек; креатинин; функцию щитовидной железы; тиреотропный гормон; свободный тироксин; кортизол; глюкозу; симптомы гипофизита; головную боль; нарушение зрения; кашель; одышку; сатурацию; симптомы пневмонита; неврологические симптомы; мышечную слабость; онемение; боль в груди; сердцебиение; признаки миокардита; инфузионные реакции; сопутствующие препараты. Особенно важно быстро распознавать иммунно-опосредованные осложнения. Они могут возникать во время лечения и после его завершения. При подозрении на иммунный колит, гепатит, пневмонит, эндокринопатию, нефрит, миокардит или неврологическое осложнение врач может временно остановить препарат, назначить кортикостероиды или другие иммунодепрессанты и провести дополнительное обследование. Нельзя самостоятельно игнорировать диарею, кровь в стуле, одышку, кашель, сильную сыпь, желтуху, выраженную слабость, головную боль, нарушение зрения, боль в груди или неврологические симптомы. При иммунной терапии раннее обращение к врачу может быть критически важным.

Ipilimumab должен храниться в оригинальной упаковке с соблюдением температурного режима, указанного производителем для конкретной партии. Холодовая цепь: для Yervoy требуется холодовая цепь. Препарат должен храниться в холодильнике при 2–8°C в оригинальной упаковке для защиты от света; замораживать нельзя. Условия после разведения и допустимое время хранения инфузионного раствора зависят от инструкции конкретной страны и медицинского учреждения. Общие требования: хранить в оригинальной упаковке; соблюдать холодовую цепь 2–8°C; защищать от света; не замораживать; не встряхивать; не использовать после истечения срока годности; не применять при повреждении флакона или упаковки; не использовать раствор при помутнении, выраженном изменении цвета или наличии недопустимых частиц; соблюдать правила разведения; соблюдать сроки использования после подготовки инфузионного раствора; использовать только медицинским персоналом; соблюдать правила обращения с биологическими препаратами; хранить в недоступном для детей месте; сохранять оригинальную маркировку, инструкцию и документы о происхождении. При транспортировке Ipilimumab необходимо соблюдать холодовую цепь 2–8°C, защищать препарат от перегрева, замораживания, прямого света, встряхивания и механических повреждений. Для международной доставки биологических онкологических препаратов необходимо сохранять оригинальную упаковку, маркировку, инструкцию, документы о происхождении и температурный режим, соответствующий требованиям производителя.

Ipilimumab является одним из первых препаратов иммунной checkpoint-терапии и важным представителем anti-CTLA-4 класса. Потенциальные преимущества: механизм блокады CTLA-4; активация противоопухолевого T-клеточного ответа; применение при меланоме; возможность комбинации с nivolumab; применение при advanced renal cell carcinoma в комбинационной схеме; применение при MSI-H/dMMR metastatic colorectal cancer в комбинации с nivolumab; применение при unresectable malignant pleural mesothelioma в комбинации с nivolumab; применение при отдельных формах NSCLC, HCC и ESCC в комбинационных схемах; международный регистрационный опыт; наличие данных при взрослых и при меланоме у подростков с 12 лет. Практическая ценность Ipilimumab связана с тем, что блокада CTLA-4 действует на ранние этапы T-клеточной активации и может усиливать иммунный ответ против опухоли. В комбинации с nivolumab препарат используется при нескольких опухолях, где требуется усиленная иммунная активация. Важно не завышать ожидания: Ipilimumab не подходит всем пациентам с меланомой, раком почки, раком лёгкого, колоректальным раком, HCC, мезотелиомой или раком пищевода. Его применение зависит от диагноза, стадии, биомаркеров, общего состояния, риска аутоиммунных осложнений, функции органов, предыдущего лечения и доступности современных альтернатив.

Ipilimumab не должен применяться при серьёзной гиперчувствительности к ipilimumab или компонентам конкретного препарата. Формальные противопоказания и ограничения могут отличаться в зависимости от страны и инструкции. Особая осторожность требуется: при аутоиммунных заболеваниях; при воспалительных заболеваниях кишечника; при аутоиммунном гепатите; при интерстициальном заболевании лёгких; при пневмоните в анамнезе; при эндокринных нарушениях; при заболеваниях щитовидной железы; при надпочечниковой недостаточности; при сахарном диабете 1 типа; при неврологических аутоиммунных заболеваниях; при миастении; при миокардите в анамнезе; после трансплантации органов; при применении иммунодепрессантов; при активной инфекции; при беременности; при грудном вскармливании. Важные риски Ipilimumab: иммунно-опосредованный колит; тяжёлая диарея; перфорация кишечника; иммунно-опосредованный гепатит; печёночная недостаточность; иммунно-опосредованный дерматит; тяжёлые кожные реакции; синдром Стивенса — Джонсона; токсический эпидермальный некролиз; DRESS-синдром; иммунно-опосредованный пневмонит; иммунно-опосредованный нефрит; почечная недостаточность; гипофизит; тиреоидит; гипотиреоз; гипертиреоз; надпочечниковая недостаточность; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; неврологические иммунные осложнения; Guillain-Barré syndrome; myasthenia gravis; энцефалит; асептический менингит; миокардит; перикардит; инфузионные реакции; осложнения после трансплантации; эмбрио-фетальная токсичность. Американская инструкция Yervoy содержит предупреждение об иммунно-опосредованных побочных реакциях, которые могут быть тяжёлыми или фатальными и затрагивать любые органы и ткани; такие реакции могут возникать во время лечения или после его прекращения. Возможные побочные эффекты: усталость; диарея; зуд; сыпь; тошнота; рвота; снижение аппетита; боль в животе; кашель; одышка; головная боль; повышение печёночных ферментов; гипотиреоз; гипертиреоз; слабость; лихорадка; боль в мышцах; боль в суставах; инфузионные реакции. Срочно обратиться к врачу необходимо при: диарее; крови или слизи в стуле; сильной боли в животе; чёрном стуле; желтушности кожи или глаз; потемнении мочи; сильной тошноте или рвоте; новом или усиливающемся кашле; одышке; боли в груди; сильной сыпи; пузырях или шелушении кожи; выраженном зуде; головной боли с нарушением зрения; спутанности сознания; сильной сонливости; судорогах; мышечной слабости; онемении; затруднении глотания; сердцебиении; обмороке; резкой слабости; выраженной жажде; частом мочеиспускании; резком изменении веса; любом резком ухудшении состояния.