Pazopanib

Pazopanib — международное непатентованное наименование действующего вещества. Наиболее известное торговое наименование — Votrient. Votrient исторически связан с GlaxoSmithKline; в актуальных регистрационных и коммерческих материалах препарат также связан с Novartis в отдельных рынках. FDA-страница approval history указывает GlaxoSmithKline как компанию при первичном одобрении Votrient в 2009 году. В разных странах доступны оригинальные и генерические препараты pazopanib. В 2024 году FDA одобрила новую формуляцию pazopanib tablets 200 mg для ранее одобренных показаний advanced RCC и advanced STS после предшествующей химиотерапии. Производитель, держатель регистрационного удостоверения, страна выпуска, торговое название, дозировка, упаковка, язык инструкции, требования к хранению и регистрационный статус могут отличаться в зависимости от конкретного рынка и партии. Перед применением необходимо сверять данные на оригинальной упаковке, инструкции и сопроводительных документах.

Pazopanib выпускается в форме таблеток для приёма внутрь. В Европе Votrient представлен как film-coated tablets 200 мг и 400 мг. EMA описывает таблетку 200 мг как розовую капсуловидную film-coated tablet, а таблетку 400 мг — как белую капсуловидную film-coated tablet. Препарат не предназначен для внутривенного введения и не применяется как безрецептурное средство. Pazopanib принимается внутрь натощак. В FDA-инструкции Votrient рекомендуемая доза составляет 800 мг один раз в сутки без еды: минимум за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Таблетки не следует разламывать или измельчать, если это не предусмотрено инструкцией конкретной формы. Измельчение может изменить скорость всасывания и повысить риск токсичности.

Pazopanib. На русском языке: пазопаниб. В лекарственной форме используется pazopanib hydrochloride — пазопаниба гидрохлорид. По механизму действия — мультикиназный ингибитор тирозинкиназ с активностью против VEGFR, PDGFR, KIT и других киназ.

Показания зависят от страны регистрации, диагноза, гистологического подтипа, стадии заболевания, предыдущей терапии, функции печени, общего состояния пациента и актуальной инструкции. Основные зарегистрированные направления применения Pazopanib: advanced renal cell carcinoma у взрослых пациентов; advanced soft tissue sarcoma у взрослых пациентов после предшествующей химиотерапии; advanced soft tissue sarcoma отдельных подтипов после chemotherapy или прогрессирования после neoadjuvant / adjuvant therapy в европейской инструкции; first-line advanced renal-cell carcinoma и advanced RCC после prior cytokine therapy в европейской инструкции. Ограничение: в США эффективность Votrient при adipocytic soft tissue sarcoma и gastrointestinal stromal tumors не была продемонстрирована. Важно: Pazopanib не назначается только на основании диагноза «рак почки» или «саркома». Перед назначением врач должен учитывать: точный гистологический диагноз; стадию заболевания; подтип почечно-клеточного рака; подтип мягкотканной саркомы; предыдущую системную терапию; предыдущую химиотерапию при STS; предыдущую cytokine therapy при RCC, если применимо; общее состояние пациента; функцию печени; билирубин; аланинаминотрансферазу; аспартатаминотрансферазу; артериальное давление; QTc; сердечно-сосудистый риск; риск кровотечений; риск тромбозов; риск желудочно-кишечной перфорации; состояние щитовидной железы; белок в моче; функцию почек; наличие ран или планируемой операции; сопутствующие препараты; CYP3A4 interactions; P-gp / BCRP interactions; беременность или репродуктивные планы.

Pazopanib принимается внутрь один раз в сутки. Стандартная рекомендуемая доза Votrient в FDA-инструкции — 800 мг один раз в сутки натощак, без еды: минимум за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Препарат нельзя принимать с grapefruit или grapefruit juice, поскольку это может повышать концентрацию pazopanib и риск токсичности. Также необходимо избегать самостоятельного сочетания с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4. Перед началом и во время терапии врач обычно контролирует: функцию печени; билирубин; аланинаминотрансферазу; аспартатаминотрансферазу; артериальное давление; QTc; электролиты; калий; магний; кальций; симптомы сердечной недостаточности; функцию щитовидной железы; анализ мочи на белок; функцию почек; общий анализ крови; симптомы кровотечения; симптомы тромбоза; одышку; боль в груди; неврологические симптомы; симптомы PRES; симптомы желудочно-кишечной перфорации; диарею; тошноту; слабость; кожные изменения; цвет волос; сопутствующие препараты; планируемые операции и заживление ран. Особенно важен контроль печени. DailyMed содержит boxed warning: severe and fatal hepatotoxicity has been observed in clinical trials; hepatic function should be monitored, а дозу необходимо временно прерывать, снижать или отменять по инструкции. Также важен контроль артериального давления. Pazopanib может вызывать или усиливать гипертензию, поэтому давление должно быть контролировано до начала лечения и регулярно проверяться во время терапии. Нельзя самостоятельно менять дозу, принимать препарат с едой, измельчать таблетки, компенсировать пропущенную дозу двойным приёмом, сочетать Pazopanib с противогрибковыми препаратами, антибиотиками, противосудорожными средствами, препаратами от ВИЧ, антиаритмическими препаратами, зверобоем, grapefruit products или другими противоопухолевыми средствами без решения врача.

Pazopanib следует хранить в оригинальной упаковке с соблюдением температурного режима, указанного производителем для конкретной партии. Холодовая цепь: для таблеток Pazopanib холодовая цепь обычно не требуется. Препарат обычно хранится при контролируемой комнатной температуре, если иное не указано на упаковке конкретной партии. Если на упаковке конкретного препарата указано хранение в холодильнике, тогда требуется холодовая цепь. Общие требования: хранить в оригинальной упаковке; защищать от влаги; защищать от перегрева и прямого солнечного света; не использовать после истечения срока годности; не применять таблетки при повреждении упаковки или изменении внешнего вида; не измельчать таблетки; не разламывать таблетки, если это не разрешено инструкцией; хранить в недоступном для детей месте; не пересыпать таблетки в неподписанные контейнеры; сохранять оригинальную маркировку, инструкцию и документы о происхождении. При транспортировке Pazopanib обычно не требуется холодовая цепь, если препарат поставляется в таблетированной форме с комнатным режимом хранения. Однако необходимо защищать препарат от перегрева, влаги, прямого солнечного света, замораживания и механических повреждений. Для международной доставки рецептурных онкологических препаратов необходимо сохранять оригинальную упаковку, маркировку, инструкцию и документы о происхождении.

Pazopanib является пероральным таргетным препаратом с антиангиогенным механизмом действия. Потенциальные преимущества: пероральная форма применения; приём один раз в сутки; мультикиназное ингибирование VEGFR, PDGFR и KIT; применение при advanced renal cell carcinoma; применение при advanced soft tissue sarcoma после предшествующей химиотерапии; международный регистрационный опыт; наличие оригинального препарата и генерических форм; возможность амбулаторного приёма при строгом мониторинге; значение в терапии отдельных мягкотканных сарком после предшествующего лечения. Практическая ценность Pazopanib связана с тем, что рост ряда опухолей зависит от ангиогенеза — образования новых сосудов. Блокада VEGF-сигналинга может быть важной частью системной терапии при почечно-клеточном раке и некоторых мягкотканных саркомах. В мягкотканных саркомах Pazopanib изучался в исследовании PALETTE; публикация 2019 года описывает PALETTE как phase 3 trial, demonstrated single-agent activity of pazopanib in advanced soft tissue sarcomas. Важно не завышать ожидания: Pazopanib не подходит всем пациентам с раком почки или саркомой. Его применение зависит от диагноза, подтипа опухоли, предыдущей терапии, функции печени, давления, сердечно-сосудистого риска, кровотечений, тромбозов, лекарственных взаимодействий и доступности современных альтернатив.

Pazopanib не должен применяться при серьёзной гиперчувствительности к действующему веществу или компонентам конкретного препарата. Формальные противопоказания и ограничения могут отличаться в зависимости от страны и инструкции. Особая осторожность требуется: при нарушении функции печени; при повышенном билирубине; при повышенных печёночных ферментах; при неконтролируемой гипертензии; при удлинении QT; при аритмиях; при сердечной недостаточности; при ишемической болезни сердца; при инсульте или инфаркте в анамнезе; при риске артериальных тромбозов; при риске венозных тромбозов; при кровотечениях; при опухолях с высоким риском кровотечения; при желудочно-кишечной перфорации или фистуле в анамнезе; при протеинурии; при заболеваниях щитовидной железы; перед хирургическими вмешательствами; при нарушении заживления ран; при беременности; при грудном вскармливании; при применении сильных CYP3A4 inhibitors или inducers; при применении препаратов, удлиняющих QT. Важные риски Pazopanib: тяжёлая и фатальная гепатотоксичность; гипертензия; гипертонический криз; QT prolongation; torsades de pointes; сердечная дисфункция; снижение фракции выброса; артериальные тромбоэмболические события; инфаркт миокарда; ишемия; инсульт; венозные тромбоэмболические события; кровотечения; желудочно-кишечная перфорация; фистулы; интерстициальное заболевание лёгких; пневмонит; PRES; протеинурия; тромботическая микроангиопатия; инфекции; гипотиреоз; диарея; изменение цвета волос; нарушение заживления ран; эмбрио-фетальная токсичность. DailyMed указывает boxed warning о тяжёлой и фатальной гепатотоксичности, наблюдавшейся в клинических исследованиях Votrient. Подробный обзор по pazopanib отмечает, что в исследовании RCC повышение ALT более чем в 3 раза выше верхней границы нормы наблюдалось примерно у 18% пациентов, а более чем в 10 раз — примерно у 4%; в исследовании soft tissue sarcoma ALT >3×ULN также наблюдалась примерно у 18%, ALT >10×ULN — примерно у 5%, и был описан фатальный случай печёночной недостаточности. Возможные побочные эффекты: диарея; тошнота; рвота; снижение аппетита; снижение веса; усталость; слабость; гипертензия; повышение печёночных ферментов; повышение билирубина; изменение цвета волос; изменение цвета кожи; боль в животе; головная боль; кашель; одышка; кровотечения; протеинурия; гипотиреоз; нарушение вкуса; сыпь; ладонно-подошвенный синдром; боль в мышцах; боль в суставах. Срочно обратиться к врачу необходимо при: желтушности кожи или глаз; потемнении мочи; сильной боли в правом подреберье; выраженной слабости; резком повышении давления; сильной головной боли; нарушении зрения; спутанности сознания; судорогах; боли в груди; одышке; сердцебиении; обмороке; внезапной слабости одной стороны тела; нарушении речи; кровохарканье; рвоте с кровью; чёрном стуле; крови в моче; сильной боли в животе; признаках перфорации кишечника; отёке, боли или покраснении ноги; резком уменьшении мочи; выраженных отёках; любом резком ухудшении состояния.